重度抑郁癥與過早死亡有關，是多種疾病的獨立風險因素，特別是與衰老有關的疾病，如心血管疾病、糖尿病和阿爾茨海默氏病。然而，MDD中軀體疾病發生率增加的病理生理學基礎仍不清楚。

        近期，根據沃爾特里德陸軍研究所和加州大學舊金山分校科學家與其他機構合作的多學科團隊的最新研究中，發現來自健康的重度抑郁癥(MDD)患者的細胞在其DNA上特定位置的甲基化率高于預期，與來自沒有MDD的健康人的細胞相比。這項研究發表于《轉化精神病學》(Transitional Psychiatry)上。

        甲基化是一個過程，通過該過程可以在特定位置對DNA進行化學修飾，從而導致某些基因的表達發生變化。基于可預測的DNA甲基化(DNAm)的年齡相關模式的生物年齡估計器，即所謂的 "表觀遺傳時鐘"，因其能夠捕捉精神疾病的加速衰老而顯示出特別的前景。最近開發的被稱為 "GrimAge "的DNAm度量是獨一無二的，因為它是根據死亡時間數據進行訓練的，并且在預測發病率和死亡率方面都優于其他。然而，GrimAge尚未在MDD中進行研究。

        該研究使用“ GrimAge”將49位患有MDD的個體的血液樣本與60位年齡相同的健康對照對象進行了比較。結果發現，與健康對照組相比，MDD個體表現出相對于其年代年齡('AgeAccelGrim')顯著更大的GrimAge，中位數為2年的細胞過度老化。在控制性別、當前吸煙狀態和體重指數后，這種差異仍然顯著。這些發現與先前提出的MDD中細胞加速衰老的建議一致，但這是首次用預測過早死亡的表觀遺傳學指標來證明這一點。

        健康對照組和重度抑郁癥(MDD)患者之間AgeAccelGrim的橫截面差異

        為了改進死亡率預測，"GrimAge "使用了一個兩階段的方法來推導其算法。在第一階段，CpG位點被確定，其甲基化狀態與預測死亡率的血清蛋白水平或與自我報告的吸煙史密切相關。在第二階段，這些血清蛋白和吸煙史的 "DNAm替代物 "在大規模的死亡時間數據上進一步訓練。不足為奇的是，GrimAge在預測五個獨立隊列的死亡率的能力上優于其前輩。它還能夠預測冠心病的發病時間，并顯示出與充血性健康衰竭、高血壓、2型糖尿病、身體機能、合并癥和更年期早期的關聯。總而言之，由于GrimAge的組件CpG位點是健康相關和疾病及吸煙史相關蛋白質的代用物，因此可證明其與全因死亡率和與年齡相關的健康狀況具有更強的關聯性，因此可能更多對精神疾病中加速細胞衰老的敏感性高于其先前的研究。

        在該研究中，患有MDD的患者在研究之前未接受藥物治療，并且未顯示與年齡有關的病理跡象，他們和健康對照者在進入研究之前已進行了身體健康檢查。即使考慮了吸煙和BMI等生活方式因素，與死亡風險相關的甲基化模式仍然持續存在。這些發現為與疾病相關的死亡率和發病率增加提供了新的見解，表明存在某種潛在的生物學機制可加速某些MDD患者的細胞衰老。

        加州大學舊金山分校醫學系學生，研究的主要作者Katerina Protsenko表示，這正在將我們對抑郁癥的理解方式，從純粹的精神或精神疾病(僅限于大腦的進程)轉變為全身性疾病。這應該從根本上改變我們應對抑郁癥的方式以及我們對抑郁癥的看法，它是整體健康的一部分。

        MDD是全球最普遍的健康問題之一。根據世界衛生組織的數據，全球約有3億人(占人口的4.4%)患有某種形式的抑郁癥。MDD與較高的發病率和死亡率有關，與患者中心血管疾病、糖尿病和阿爾茨海默病的發病率增加有關。

        UCSF的威爾神經科學研究所的研究員，該研究的共同資深作者，精神病學教授兼成員Owen Wolkowitz博士認為，抑郁癥最引人注目的一件事是，即使考慮到自殺和生活方式習慣等因素，患者的年齡相關的身體疾病和早期死亡率卻出乎意料地高。這一直是個謎，這就是促使我們在細胞水平上尋找衰老跡象的原因。”

        研究人員表示，他們還不知道抑郁癥是否會導致某些個體的甲基化改變，或者抑郁癥和甲基化是否都與另一個潛在因素有關。有可能一些個體可能有遺傳傾向，在應對壓力源時產生特定的甲基化模式，但這還沒有得到很好的研究。以前曾在創傷后應激障礙患者中觀察到甲基化模式的改變。

        WRAIR首席科學家Marti Jett博士說：“這些發現將使我們能夠更好地了解行為健康障礙之間的關系，例如，PTSD病例中有60%與MDD并存。闡明這些機制和生化基礎將改善制定有針對性的診斷和治療策略的努力，最終改善患者的護理。” 該小組在之前的研究中使用GrimAge研究了患有PTSD的男性。

        Yang, R., Wu, G.W.Y., Verhoeven, J.E. et al. A DNA methylation clock associated with age-related illnesses and mortality is accelerated in men with combat PTSD. Mol Psychiatry (2020). https://doi.org/10.1038/s41380-020-0755-z

        展望未來，研究人員希望確定藥物治療或療法是否可以減輕與MDD相關的某些甲基化變化，以期在病情惡化之前使受影響個體的細胞衰老過程正常化。同樣，盡管“ GrimAge”甲基化時鐘已與其他人群的死亡率相關，但尚無前瞻性研究確定這種甲基化模式是否也可預測MDD的死亡率。

        原始出處：

        Protsenko, E., Yang, R., Nier, B. et al.“GrimAge,” an epigenetic predictor of mortality, is accelerated in major depressive disorder.Transl Psychiatry 11, 193 (2021). https://doi.org/10.1038/s41398-021-01302-0