Lancet子刊：體檢最常見的“腔梗”，居然是個“遺傳病”！
Lancet子刊：體檢最常見的“腔梗”，居然是個“遺傳病”！
腔隙性腦梗死(LIS)是腦梗死的一大類，主要是指由大型腦動脈的單個穿通支閉塞引起的非皮質性小梗死(直徑2-15mm)。這些分支呈銳角起自Willis環的大動脈、大腦中動脈(MCA)主干或基底動脈。
早在1901年，Marie就首次描述了與多發腔隙有關的臨床綜合征，其特征為可良好康復的突發偏癱、特征性的小步步態、假性延髓麻痹甚至癡呆。
然而，隨著CT和MRI的引入，反對“腔隙性狀態”的聲音越來越多。腔隙性假說的批判者們指出，缺乏腔隙性腦梗死的動物資料或動物模型，且已證實相當一部分腔隙性腦卒中有來源于心臟、主動脈或大動脈的栓子。
此外，有關腔隙性腦梗的遺傳基礎了解甚少，迄今只在16q24上確定了一個位點。那么我們是否能試圖確定新的關聯，并提供對該疾病的機制性見解呢?為此，來自英國瑪麗女王大學腦科學專家進行了基因組研究，結果發表在最新的《柳葉刀》子刊Lancet Neurology雜志上。
研究人員對新招募的MRI確診為腔隙性腦梗的患者和現有的全基因組關聯研究(GWAS)的數據進行了匯總分析。患者來自英國的醫院，為英國DNA腦卒中研究以及國際卒中遺傳學聯盟的受試者。
病例和對照組首先按人種分層并進行兩個薈萃分析，隨后進行GWAS的多特征分析，與腦白質增生(一種病因相關的放射學特征)的研究聯合分析，以發現額外的遺傳關聯。同時還進行轉錄組范圍的關聯研究(TWAS)，以檢測表達與裂隙性卒中相關的基因。
該薈萃分析包括來自歐洲、美國和澳大利亞的研究，包括7338例和254798例對照，其中2987例(與29540例對照相匹配)經MRI證實病灶。總的來說，在歐洲或跨民族薈萃分析中，發現5個位點(ICA1L-WDR12-CARF-NBEAL1、ULK4、SPI1-SLC39A13-PSMC3-RAPSN、ZCCHC14、ZBTB14-EPB41L3)與腔隙性腦梗發生相關。
另有7個位點(SLC25A44-PMF1-BGLAP、LOX-ZNF474-LOC100505841、FOXF2-FOXQ1、VTA1-GPR126、SH3PXD2A、HTRA1-ARMS2、COL4A2)在多特征分析中發現與腦白質增生相關。在已確定的位點中，有兩個位點含有參與單源性腦卒中的基因(COL4A2和HTRA1)。
TWAS確定了6個基因(SCL25A44、ULK4、CARF、FAM117B、ICA1L、NBEAL1)的表達與腔隙性腦梗之間的關聯。KEGG通路富集后顯示主要與細胞外基質的破壞、PPD5磷酸化有關。孟德爾隨機分析發現，血壓升高、吸煙史和2型糖尿病與裂隙性腦梗正相關。
腔隙性腦卒中有相當大的可遺傳性成分，目前已確定的12個位點可代表未來的治療目標。這些位點提供了對裂隙性卒中發病機制的見解，突出了血壓升高、吸煙史和2型糖尿病在疾病發展中的作用。
參考文獻：
Genetic basis of lacunar stroke: a pooled analysis of individual patient data and genome-wide association studies.https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00031-4.
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